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電話番号
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アドレス
上海市浦東新区祖沖之路2288号展覧センター1626-1628室
博卓生物科技（上海）有限公司
概要
USphereTM bubble contrast agent系臨床前動物超音波マイクロバブル造影剤（科学研究用途のみ）は、静脈注射後、血液中の超音波信号を増強し、心血管疾患の診断や腫瘍検査などの目的を達成することができる。本超音波造影剤はデカフルオロブタン（C 4 F 10）ガスをコアガスとし、外部はリン脂質（Phospholipids）材料を殻層とする単層膜微小気泡（Microbble）である。
製品詳細
USphereTM超音波マイクロバブル造影剤製品紹介
一、製品の基本紹介
1.1物理構造
USphereTMバブルコントラストエージェント系臨床前動物超音波マイクロバブル造影剤（科学研究用途のみ）、静脈注射後、血液中の超音波信号を増強し、心血管疾患診断或いは腫瘍検査などの目的を達成することができる。本超音波造影剤はオクタフルオロプロパン（Octafluoropropane，Perflutren，C 3 F 8）ガスをコアガスとし、外部はリン脂質（Phospholipids）材料を殻層とする単層膜微小気泡（Microbble）である。Figure 1に示すように、リン脂質の自己集合能力によって、リン脂質層は効果的にガス拡散（Diffusion）を緩和する保護膜を形成することができ、マイクロ気泡がより大きな気泡に融合するのを回避し、体内で安定して循環し、造影時間を増強することができる。リン脂質シェルは通常2〜3種類のリン脂質から構成され、表面はポリエチレングリコール（PolyethyleneGlycol、PET）によって修飾され、リン脂質殻層間の相互凝集を回避し、その生体適合性も向上した。
図1マイクロバブル構造の概略図
図1 マイクロバブルの構造
1.2シェル成分
現在主流の超音波造影剤の殻層材料はすべてリン脂質を主とし、その優位性はリン脂質が良好な弾性の単層膜を形成することができ、マイクロバブルを保護して超音波放射中に安定振動を発生することができ、さらに優れた音響特性を示し、超音波イメージング効果を増強する。
1.3ガス成分分析
現在市販されている超音波造影剤製品にはペルフルオロカーボン化合物が多く用いられている。空気に対して、パーフルオロカーボン化合物は比較的に大きい分子量、極めて低い水溶解度と遅い拡散速度を持っている、そのため、ペルフルオロカーボン化合物がリン脂質膜を貫通する理論的エネルギー障壁は高い。パーフルオロカーボン化合物は、マイクロバブルのガス放出速度を効果的に遅らせ、ひいてはマイクロバブルの造影時間を増強することができる。USphereTMに使用されるガス成分もパーフルオロ炭化物である。
二、競争製品の比較と優勢分析
一般的な商用超音波造影剤としては、米系Optison TM（GE Healthcare）、Definity® （Lantheus Medical Imaging）、欧州系のSonoVueTM（Braco）と日系のSonazoidTM（GE Healthcare）。一般的な商用造影剤の比較表を表1に示す。
利点1.UsphereTMは他の製品より非常に優れた粒径分布（図2）を持ち、そのマイクロバブル共鳴周波数は現在の医療機器の範囲に適しており、超音波信号の強度を大幅に向上させている。第二に、良好な粒径分布は安定キャビテーション（Stable Cavitation）及び慣性キャビテーション（Inertial Cavitation）による生物学的効果を制御することができ、さらに心臓血管疾患の検出における潜在的なリスクを低減し、薬物送達過程における安全性を高めることができる。
利点2.UsphereTMシリーズ製品は粒径が小さく、よりきめ細かいイメージング品質を提供すると同時に、組織深部における後方散乱強度を維持している。
優位性3.UsphereTM単位体積内のマイクロバブル濃度は2.5 x 1010 Bubbles／mLに達し、同類製品の中で最も濃度が高い者である。その粒径が小さく、濃度が高いため、腫瘍部位の血管造影に対してより明らかになった。
利点4.UsphereTMは良好な安定性と懸濁特性（図3）を有し、いくつかの音響研究（例えば超音波場走査と流体状態解析）を兼用することができる。
優位性5.UsphereTMの体内循環時間は6-15分（図4のように）に達し、生体実験に有利である。開封活性化後3日間は高い品質を維持でき、生体実験に便利である。現在販売台数の占める割合が高いSonoVueTMは、開封後の使用時間が6時間しかない。
図2 USphereTMの物理的特徴付け：左：電子顕微鏡図（Cryo−TEM）、右:粒径分布図（Multisizer 3，USPcompliant）
図2。USphereTMの特徴左:TEM（Cryo-TEM）;右：サイズ分布（Multisizer3、USP準拠）
表1一般的な商用超音波造影及び比較表
表1 商用化された超音波対照剤の比較
| 品名 | メーカー | シェル 成分 |
ガス 成分 |
へいきんりゅうけい (ur) |
粒径が10未満 μmマイクロバブル比 |
マイクロバブル濃度 （粒子/mL） |
使用時間 （分） |
| オプティソンTM | GE ヘルスケア 医療 診断 |
アルブミン（注：現在の市 場はこの技術を淘汰した） |
C3F8 | 3.0-4.5 | 95% | 5.0-8.0x108 | 1-5 |
| デフィニティ® | ランテウス 医療 イメージング | 脂質／界面活性剤 | C3F8 | 1.1-3.3 | 98% | 1.2x1010 | 3.4-7.1 |
| SonoVueTM は | ブラッコ 診断 | 脂質／界面活性剤 | SF6 | 20-3.0 | 99%（<11μm） | 0.9-6x109 | 3-6 |
| ソナゾイドTM | GE ヘルスケア 医療 診断 |
脂質 | C4F10 | 2.1 | 99.5% | 1.2x109 | 6-15 |
| UsphereTM は | 信頼バイオソニックス/ユナイテッドウェル | 脂質／リン脂質 | C3F8 | 1.1-1.4 | >99.9% | 2.0-3.0x1010 | 6-15 |
図3水溶液中のUSphereTMの懸濁性画像図4 USphereTMとSonoVueTMのinvivoサイクル時間の比較。 SonoVueTM 180s；USphereTM540s．
図3 水溶液のUSphereTM 図4SonoVueTMとのin vivo循環時間の比較三、製品の種類と応用
製品1.PrimePrimeが基本臨床前動物超音波マイクロバブル造影剤タイプは、小動物の超音波イメージング設計に対する優れたマイクロバブル造影剤である。粒子径が小さく、濃度が高く、安定性に優れた特性を持ち、共振周波数が1 ~ 40 MHzをカバーしているため、Vevo 2100、Bracoシステムなどの高解像度超音波装置、および大部分の市販医療用超音波システムに適している。Primeは優れたコントラスト画像を提供することができ、基礎研究において適用範囲が広い。
Primeの最も基本的な応用は血液灌流（図5）の検出、微小循環の検出、血流の計算補助、心筋灌流などの高感度需要の診断過程である。マイクロ気泡造影剤を使用すると、深層組織の再分散信号強度を向上させ、超音波システムの結像深度を効果的に延長することができる。
図5 USphhereTMマウスを用いた腹部血液灌流測定結果（Vevo 2100小動物超音波イメージャ）
図5。マウス腹部の血液浸透の検出その他の延長適用には、次のものがあります。
（1）心血管診断
心室壁運動、心房または心室中隔膜欠損診断、心筋虚血度判断と位置診断、補助冠状動脈性硬化症診断、気球拡張術評価、および術後血管再閉塞追跡を補助観察した。
（2）腫瘍診断
腫瘍血液灌流（図6）と腫瘍転移診断、乳癌検査。
図6 Vevo 2100高周波超音波画像システムを用いたマウス脚部腫瘍内のPrimeによる血液灌流検査
図6 Vevo 2100でPrimeを使用したマウス図図ママウス図図6
図6 Vevo 2100でPrimeを使用したマウス図図ママウス図図6
（3）その他
新薬開発、補助肝硬変診断、肝組織高周波焼灼術範囲の検出、超音波システム演算法の開発。マイクロバブルは超音波と相乗作用することができるため、細胞を刺激して透過性を高め、薬物放出を促進することができる。マイクロバブルは、産業用音場量測定（acousticfield measurements）などにも使用できる。
製品2.Tracer
Tracer製品は主にPrimeに蛍光物質（fluorescent agent）を付加的に結合し、マイクロバブルを超音波造影剤として使用できるほか、蛍光検査にも応用できるようにした。一般的な用途は次のとおりです。
（1）薬物動態の研究
蛍光物質をmodel drugと見なし、蛍光下で微小気泡の薬物動力学を観察した。図7はマウスwindow chamberモデルの下でTracerの血行動態と分布を観測する。
新薬開発、補助肝硬変診断、肝組織高周波焼灼術範囲の検出、超音波システム演算法の開発。マイクロバブルは超音波と相乗作用することができるため、細胞を刺激して透過性を高め、薬物放出を促進することができる。マイクロバブルは、産業用音場量測定（acousticfield measurements）などにも使用できる。
製品2.Tracer
Tracer製品は主にPrimeに蛍光物質（fluorescent agent）を付加的に結合し、マイクロバブルを超音波造影剤として使用できるほか、蛍光検査にも応用できるようにした。一般的な用途は次のとおりです。
（1）薬物動態の研究
蛍光物質をmodel drugと見なし、蛍光下で微小気泡の薬物動力学を観察した。図7はマウスwindow chamberモデルの下でTracerの血行動態と分布を観測する。
図7 Window Chamber ModelにTracerを注射し、薬物動態を観察する
図7 マウスウィンドウチャンバーモデルにおけるトレーサーの薬運動学分析
（2）超音波駆動薬物放出モニタリング
同様に蛍光物質をmodel drugと見なし、超音波の駆動に合わせて、超音波が微小気泡内の薬物を放出する様子を観察し、薬物治療状況を初歩的に評価することもできる。図8は、マウスが超音波駆動Tracerを介して蛍光物質を放出した後、IVIS（PerkinElmer）システムにより、右側に超音波をかけたマウスの足に蛍光信号が蓄積されていることを示している。
図8 IVISによる超音波駆動薬物放出の追跡
図8 超音波による薬物（トレーサー）の配達と放出 in vivo
（3）細胞薬物放出の研究
細胞実験で超音波駆動薬物放出の状況を研究した（図9）。
図9細胞中の超音波駆動Tracerによる蛍光物質の放出
図9 超音波による薬物（トレーサー）の配達と放出 in vitro
製品3.Deliver
Deliver製品は主にPrimeに臨床上化*doxorubicin（DOX）の薬物担持マイクロバブルを担持し、マイクロバブルを超音波造影剤とすることができるほか、超音波駆動の薬物放出と腫瘍治療の目的を同時に達成することができる。Deliverの大きな利点は、生体内に注入した後、まずマイクロバブルの現像機能を利用して超音波映像上に腫瘍の位置を呈することができ、次に目標位置で超音波を強化することによってDeliver内の薬物を標的部位で大量に放出させ、腫瘍局所化*の効果を達成することができることである。図10は骨肉腫にDeliverを用いた治療結果を示している：治療後5日目に超音波現像剤を用いて腫瘍の壊死（necrosis）を観察することができる。
【図10】左図はDeliverの蛍光顕微鏡画像である。右図は超音波駆動DeliverによるDOX放出による治療で、治療後5日目に腫瘍内部で壊死が観察される
図10 左:渡す図の図図図10の図図10。右：Deliverの注射後の第5日に注注射された右右 右右 右：右右 右：右右 右：Deliverの注射後の第5日に右右右右 右右右 右。
製品4.Labeller
Labeller製品はPrimeの殻の上で生物*分子（biotin molecules）またはレシチン（avidin）を修飾し、使用者は結合して抗体を結合することができ、マイクロ気泡に特定の吸着能力を持たせ、特殊な位置に対して特定の超音波造影を行うことができる。図11はLabeller上でanti-VEGFR 2 antibodyを修飾し、この抗体を大量に発現する癌細胞に微小気泡の特異的な吸着を観察することができる。
Labeller製品はPrimeの殻の上で生物*分子（biotin molecules）またはレシチン（avidin）を修飾し、使用者は結合して抗体を結合することができ、マイクロ気泡に特定の吸着能力を持たせ、特殊な位置に対して特定の超音波造影を行うことができる。図11はLabeller上でanti-VEGFR 2 antibodyを修飾し、この抗体を大量に発現する癌細胞に微小気泡の特異的な吸着を観察することができる。
図11 Labeller上でanti-VEGFR 2 antibodyを修飾し、この抗体受容体を発現する癌細胞にマイクロバブルが大量かつ特異的に吸着できるようにする
図11 VEGF陽性がん細胞を標的とするために適用された抗VEGFR2抗体ラベル付きラベラー製品5.Trans＋
Trans＋製品はPrimeの殻材料にプラス帯電リン脂質材料を加え、マイクロバブル殻層にプラス帯電させ、使用者は簡単な電気的吸着原理でマイナス帯電遺伝子断片（DNA／RNA）をマイクロバブル殻層に吸着することができる、超音波駆動により遺伝子送達及び遺伝子トランスフェクション（gene transfection）の効果を達成する。
図12 Trans＋に蛍光を発現できるDNAを吸着し、超音波駆動遺伝子による放出とトランスフェクション後に可視トランスフェクション後のC 6脳グリア細胞による蛍光の均一発現
図12 フルサイズのターボグリーンはC6グリオマ細胞をターゲットとしたTrans+を吸収し、次にターボグリーンの発現を行う四、現在展開されている応用研究
| 用途の説明 |
| 豚の左足接肢後、超音波映像と超音波造影剤を配合して血流状況を観察し、接肢の成否を確定する。 |
| 1.マウス脚部筋肉にlabel蛍光を有する超音波造影剤を注射し、筋肉組織における微小気泡の滞留時間と滞留範囲を観察した。2.遺伝子組換え細胞実験、超音波と超音波造影剤のcavitation doseを観察する。 |
| 腫瘍動物モデルにおいて、超音波造影剤を静脈内注射し、超音波と合わせて腫瘍状態を観察した。 |
| 豚肢に電気焼成を行った後、超音波コントラスト剤を静脈注射し、超音波を配合して電気焼成の成否を観察した。 |
| マイクロバブル被覆薬において、超音波に合わせて薬物送達を行った。 |
| 肥満ラットに超音波造影剤を静脈注射し、超音波を配合して肥満検査を行った。 |
| 超音波造影剤を静注し、超音波を配合し、肝癌モデルに典型的な癌パタン分析を行った。 |
| 蛍光をmodel drugとして微小気泡に接続し、微小気泡水溶液を耳道から耳膜に滴下し、特殊な超音波を配合し、薬物送達（耳膜から中耳に送達）を行った。 |
| 超音波造影剤を超音波に配合し、細胞上で遺伝子組み換えを行う。 |
| 超音波造影剤を高周波超音波に配合し、高周波超音波イメージングアルゴリズムの開発を行った。 |
| HIFUを超音波造影剤として配合し、BBB-open、およびその後の薬物送達と遺伝子送達を行った。 |
| マイクロバブル被覆薬において、超音波に合わせて薬物送達を行った。 |
| 1.超音波造影剤とフォーカス超音波を配合し、BBB-open、及びその後の薬物送達と遺伝子送達を行う。2.HIFUを超音波造影剤として配合し、window-chamberモデルで傷害性評価を行った。3.超音波造影剤配合焦点式超音波による物理パラメータと生物効果評価。4.MRIコントラスト剤としてマイクロバブルを直接利用する。5.MRIで微小気泡とHIFUの作用を観測する。 |
| 現像剤として開発されたreference standard。 |
| 超音波造影剤を用いて超音波を配合し、イメージング演算法の開発を行った。 |
| マウス肝癌モデルにおいて、超音波造影剤を静脈内注射し、超音波を配合して腫瘍血流状態を観察し、新薬開発を行った。 |
| 超音波造影剤を用いて超音波を配合し、動細胞sonoporation観測を行った。 |
| マイクロバブル被覆薬において、超音波に合わせて薬物送達を行った。 |
| マイクロバブルを用いた超音波配合により薬物輸送を向上させる。 |
五、文献リスト
1.ST. Kang et al.、「超音波標的画像のためのマレイミドベースの体外モデル」、超音波Sonochemistry、vol. 18、2011。
2.C.H.Wang等、「ターゲット超音波分子画像のためのアプタマー共同ナノバブル」、Langmuir、vol. 27,2011。
3. S.T.Kang等、「薬物配達アプリケーションのための単一の周膜マクロファージの細胞内音響滴の蒸発」、Langmuir、vol.27,2011。
4.C.H.Wang等、「超音波治療のためのアプタマー結合および薬物負荷音響滴」、バイオマテリアル、vol.33、2012。
5.S.T.Kang等、「診断および治療用途のための超音波マイクロバブルコントラストエージェント：現在の状態と将来の設計」、Chang Gung Medical Journal、vol. 35、2012。
6.C.Y.Ting等、「脳6.C.Y.Ting et al.、『血脳障壁の同時開放と脳神経血血血血6 6 6 6.C.Y.Y.Ting et al.』血6 6 6 6.C.Y.Y.Ting et al.、『血脳6.C 6.C.Y.Y.Ting et al.』、「血脳6.
7.P. Chonpathompikunlert等、「Redox Nanoparticle Treatment Protects Against Neurological Deficit in Focused Ultrasound-Induced Intracrebral Hemorrhage」、ナノ医学、ボリューム。 7,2012。
8.C. H. Fan et al., '超音波イメージングによる集中超音波誘発血脳障壁障害における脳内出血と一時的な血供給不足の検出',医学と生物学における超音波,vol. 38,2012.
9.C.H.Wang等、「超音波標的セラノシスのための超パラマグネティック酸化鉄と薬物複合組み込み音響滴」、バイオマテリアルズ、vol. 34、2013。
10. C.H. ファン等、「抗血管生成性を標的とする薬物負荷の微泡は、グリオマ治療のために焦点を当てた超音波と組み合わせられています」、バイオマテリアルズ、vol.34、2013。
11.C.H.Fan et al.、「同時MRIおよび焦点超音波強化脳 ・ ・11 11 11 11.C.H.H.Fan et al.、『SPIO-Conjugated, Doxorubicin-Loaded Microbubbles for Concurrent MRI and Focused-Ultrasound Enhanced Brain-Tumor Drug Delivery』、Biomaterials、vol. 34、2013。
12.S.L.Peng et al., '脳血量の測定のためのMRIコントラストエージェントとしてマイクロバブルを使用する,' NMR in BioMedicine, doi: 10.1002/nbm.2988.NEW!
