合生万物の未来に期待できる丨合成生物学研究の先鋒脇記（四）喬雪研究員：「天然産物レゴ」を用いて漢方薬の化学成分合成を再理解する

しかし、「土」は守旧ではない。長い間漢方薬の複雑な体系を研究して、彼女に伝統的な研究方法の限界を意識させた。薬理試験にはグラム級の候補分子が必要であり、薬材中の含有量が極めて低い場合、伝統的な抽出分離方法は大きな挑戦に直面するだろう。このボトルネックにより、彼女は合成生物学に転向した。生薬に頼らず、微生物で漢方薬の有効成分を「種」出す。

この道は容易ではないが、漢方薬の話をするための新しい言語を見つけた。

喬雪の科学研究の起点は漢方薬化学成分の分析である。漢方薬成分は高度に複雑であるため、課題群は長期にわたり液体クロマトグラフィー（LC）及び液体クロマトグラフィー−質量分析併用技術（LC/MS）に依存して解析を行った。しかし、分析は「見る」ことしかできず、「手に入れる」ことはできない。薬理的または臨床的研究に十分な量の化合物が必要な場合、問題が来ます。液質併用だけでは目標化合物を得ることができず、大型調製液相を持っていても、薬材中の目標成分の天然含有量に制限され、大量の漢方薬資源と人力物力が消費される。

このような「見えるが手に入らない」というジレンマこそが、2015年に生物合成研究に転向するよう促した。課題グループはこれにより「漢方薬の分析」から「合成漢方薬」に転換し、植物天然産物の生物合成メカニズムに徐々に焦点を当て、合成生物学分野に本格的に進出した。

植物がどのように活性分子を合成するかを探る過程で、ジョシュア研究員はイメージの比喩として「天然産物レゴ」を提案した。

この考え方は酵素機能の再認識に由来する。高校の教科書では「酵素には独自性があり、鍵には鍵がかかっている」と強調しているが、実際の研究では、多くの酵素が異なる基質の組み合わせを柔軟に触媒する「雑汎性（promiscuity）」を持っていることが分かった。例えば、1つの酵素はAとBを連結することもできるし、AとCを連結することもできるし、ABを基礎にしてDを連結し続けることもできる。「自然はタンパク質に強い創造力を与えている。」とジョシュは言った。

自然界にはブドウ糖、桂皮酸、アセチルコエンザイムAなどの汎用的な「ブロック（building blocks）」が大量に存在する。これらの小分子は広く分布しており、「積木」として酵素的に多様化した天然産物に柔軟に組み立てることができる。「レゴ」という名前は、このようなモジュール化された組み合わせ可能な特性に由来しています。この特性は、「非天然の天然産物」を構築するために可能性を開いた--天然骨格を保持しながら、非天然修飾を導入して、より優れた薬理活性を探索する。

喬雪研究員は、このような成果は天然薬物の研究開発に用いることができる一方で、漢方薬資源の保護に重要な意義があると指摘した：我が国の半数近くの常用漢方薬は野生採集に依存し、もし発酵を通じて肝心な成分を生産することができれば、野生資源の消費を著しく減らすことができる。また、生合成研究で発見された酵素と制御因子は、分子育種にも使用でき、良質な薬用植物種源の選択育成を助けることができる。

漢方薬成分を解明するバイオシンターゼは、技術的に挑戦に満ちている。「多くの植物ゲノムは人間よりも大きく、目標遺伝子を正確に見つけることは大海掬針のようなものだ」とジョシュアチームは「相関分析」戦略を採用することが得意である：植物をかき乱すことによって、目標化合物、中間体及び遺伝子発現量の同期変化を観察し、候補範囲を縮小する。この戦略は正確な分析テスト技術に非常に依存している。計器選択において、課題グループは液体クロマトグラフィーと液質併用を第一選択方案とし、多くの常用漢方薬成分に対する理解は、アンジェロンLC/Q-TOF及び2 D-LC/MS計器を基礎として完成した。

ジョシュ研究員は、自分が科学研究の仕事に従事するのは、意図的に決定したのではなく、順当な選択だと告白した。これは師長の託挙によるもので、指導教官の果徳安教授、葉敏教授の漢方薬分野での深い蓄積と執着精神が彼女に深く影響した。「科学研究は面白いことで、やることを選んで、それをしっかりしなければならない」。自分の学生を育成する時、彼女はいつも自由で開放的な科学研究の雰囲気を作るように努力して、彼らが勇敢に快適な場所を出て、新しい物事、新しい技術に対する好奇心を維持することを奨励します。実験の過程で、学生の聡明さ、勤勉さと強靭さは、課題の持続的な推進の重要な原動力である。

ジョシュアの研究も、著者、同業者、そしてアンジュルム技術専門家たちの貴重な支持から離れられず、彼らが何度も交流してきた建設的な意見は、課題の推進に重要な啓発を提供してくれたことに深く感謝している。