医療は概念から着地まで、データモデル定量CAR-T細胞療法

バージニア連邦大学梅西癌センターでは、科学者が細胞免疫治療方式を変える可能性のある基礎研究を行っており、このプロジェクトはバージニア連邦大学梅西癌センター（VCU Massey）のパイロット助成を受けている。本研究は定量的な角度から免疫システムが細胞療法にどのように応答するかを分析し、それによって新しい細胞免疫治療方式、幹細胞移植とCAR-T細胞療法の相乗作用を求めた。この研究はデータモデルを構築し、細胞免疫療法における免疫反応をシミュレーションした。

「幹細胞移植と免疫系に依存した他の形態のがん治療で観察される免疫反応のモデルを構築しました」とMassey血液学者、腫瘍学者、研究員のAmirToor医学博士は言います。「これは免疫移植と腫瘍免疫治療の後に起こる反応がランダムではなく決定的な過程であることを理解させます。将来的には、これらのモデルが治療決定に用いられ、血液とリンパ系がん患者の治療結果を改善することが期待されています」。

モデルの構築

Toor博士は免疫反応のモデル化に取り組んできた。

ヒト白血球抗原（HLA）とは、免疫系の調節を担う細胞表面タンパク質をコードする遺伝子を指す。現在、医師はHLA検出を用いて、幹細胞ドナーと同様のHLA組成を有する受容体とをマッチングさせている。HLA遺伝子が産生したタンパク質は、体の免疫系がどの細胞が「自己」で、どの細胞が外来であるかを区別するのに役立ちます。

研究者は幹細胞移植ドナー−受容体の二次組織適合性抗原（mHA）の変異を研究した。mHAはHLA分子上に提示されるタンパク質断片であり、免疫系T細胞上の受容体と相互作用する。研究者は先進的なコンピュータベースの分析を用いて、mHAとHLAの間の潜在的な相互作用を研究し、幹細胞移植ドナー−受容体中のmHAの高いレベルの変異を発見した。この変異は移植後にドナーの免疫細胞が受容体中の健康組織を攻撃する生命に危害を及ぼす可能性のある合併症（GVHD）を引き起こす可能性がある。

モデル式

モデル原理は、mHA相互作用とドナーとアクセプターとの間のタンパク質コードの違いに基づいている。科学者は、T細胞反応の程度が患者の累積GVHD発生率と相関があることを確認した。

「私たちはこのタイプのモデルが移植受容者のドナーを決定し、移植植物の抗宿主病などの合併症のリスクを低減するために使用できると信じています。また、移植後の免疫抑制用量に情報を提供する可能性もあります」とToor氏は述べた。

CAR-Tへのモデルの適用

最近「骨髄移植」誌に発表された2つ目の研究では、ToorはCAR-T細胞療法に研究を用いた。本研究では、研究者は変化する線量パラメータを開発するために使用できる数学的公式を得た。CAR−T細胞治療の用量を計算すると、CAR−T細胞と腫瘍細胞の相互作用による潜在的に致命的な免疫応答であるサイトカイン放出症候群の重大性を監視することができる。

モデル式

「CAR-T細胞の増幅と標的白血病細胞の成長との関係を数学的に導き出す可能性があることを証明した」とToor氏は述べた。「これは、薬剤毒性を制限するために、医師が特定の患者の腫瘍負荷の用量パラメータを確立するのに役立ちます」

最近「免疫学最前線」誌に発表された後の研究は、以前のモデルをさらに応用した。Toorと彼のチームは、ドナーと受容体の間のT細胞反応をより正確にシミュレーションするのに役立つ可能性がある幹細胞移植に存在する他の変数を考慮した。

おわりに

「この研究を通じて、我々は全面的な免疫反応数学の枠組みを開発し、T細胞免疫学にとって重要なさまざまな要素に新たな視点を提供した。これらのモデルは免疫反応がランダムではなく、計算し予測できることを確固と証明している」とToor氏。「私たちは幹細胞移植と腫瘍免疫療法に医療を応用して概念的に突破した」。

研究者はモデルの改善を続けているが、メッシがんセンターで細胞治療を受けている患者を評価し、治療するために全外顕子群配列を使用することで資金を確保するために努力している。彼らの将来の仕事は、移植後にドナー免疫細胞スペクトルを変更し、それを受容体の組織抗原スペクトルに作り上げるために、これらのDNA配列スペクトルライブラリの違いを研究するだろう。この研究結果は、医師にリアルタイムの免疫反応測定と治療の適切な調整を提供する。（バイオバレー）

参照元：

Ali Salman、Vishal Koparde、Charles E. Hall、Max Jameson-Lee、Catherine Roberts、Myrna Serrano、BadarAbdulRazzaq、Jeremy Meier、Caleb Kennedy、Masoud H.Manjili、Stephen R.Spellman、DayanjanWijesinghe、Shahrukh Hashmi、Greg Buck、Rehan Qayyum、Michael Neale、Jason Reed、Amir A. Toor。Determining the Quantitative Principles of T Cell Response to Antigenic Disparity in StemCell Transplantation（干細胞移植における抗原性差異に対するT細胞応答の量的原理の決定）フロンティアシン免疫学, 2018;9 DOI: 10.3389/fimmu.2018.02284

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