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Veolia Sievers analyzer
クリーン検証の最大許容残留量（MAC）の計算
日付：2025-11-10読み：0
製薬業界のクリーンプロセスの伝統的な目標は、活性薬物成分（API、Active Pharmaceutical Ingredient）、分解物、添加剤、残留クリーン剤などを除去または減少させ、薬物の完全な作用と患者の安全を確保することである。
新しいライフサイクル法がプロセス検証に適用されるにつれて、単一の特定のAPIを測定するための専門的な方法はFDAが推奨する最良の方法ではありません。従来の専門的な方法では、ユーザーがプロセスを深く理解し、把握するのに役立たないからです。総有機炭素（TOC、Total Organic Carbon）分析は、製品の中和プロセス残留物中の全体炭素含有量を測定するための非特異的な方法である。TOC分析は、クリーニングプロセスの検証状況を継続的に評価するために有効なフィードバック情報を提供することができ、したがってFDAのベストプラクティスガイドラインに合致する。
クリーン検証プロセスの重要な問題の1つは、どのように実用的、実現可能、確認可能、科学的根拠のある許容可能な基準限界値を構築するか
本文は概説したどのようにTOC分析法を用いて許容可能な標準限界値を確立するか，そして許容可能な基準限界値クリーン検証ライフサイクル法に関するFDA準拠の最適な操作ガイド
プロセスについて
クリーン検証プロセスを実施する際に、製造工場が直面する多くの課題の1つは、各製造プロセスがある種。クリーンプロセスに影響する要素は多く、原材料、プロセス、生産プロセス、稼働率、最小製品ロット（MBS、Minimum Batch Size）、操作手順順序などを含む。異なる生産工場の洗浄プロセスと測定方法は洗浄検証プロセスの実施に異なる程度の挑戦をもたらした。本文は洗浄プロセスに影響する要素を検討しないが、メーカーは洗浄検証の最大許容残留量（MAC、Maximum Allowable Carryover）を計算する前に、これらの影響要素を十分に理解しなければならない。
変換製品
工場が生産施設で製品転換を行う場合は、まず関連製品の最大許容残留量（MAC）を決定しなければならない。その名の通り、製品変換とは、図1に示すように、生産容器内の1つの製品（製品A）を空にし、別の製品（製品B）を充填することを意味する。MAC値は、患者に安全リスクを与えることなく、製品Aが製品Bに安全に存在できる量を表す。
図1：製品Aから製品Bへの変換、すなわち製品Aを製品Bに移すことができる量
許容可能な基準を設定する際に使用される基準値
MACを計算する前に、日治療用量（TDD、Therapeutic Daily Dose）、日許容摂取量（ADI、Acceptable Daily Intake）、半致死量（LD 50、Lethal Dose for 50%）、日許容暴露量（PDE、Permited Daily Exposure）を含むが、これらに限定されない関連製品の臨床基準値を決定しなければならない。「PubChem DSSTox FDA Maximum Daily Dose Database」（DSSTox FDAMDD最大日用量データベース）を参照するなど、文献やネットワークから臨床参考値を探すことができます。2。計算時に使用する開始基準値がどこから由来するかにかかわらず、厳格な科学的根拠が必要です。本明細書で使用される開始基準値は、DSSTox FDAMDDに由来する。
MACを1日治療用量（TDD）で計算する際には、図1に示すように、製造容器内の現在の製品（製品A）と交換する製品（製品B）が具体的にどの製品であるかを知っておく必要がある。この2つの製品を確実に知っておくと、それらの正しい開始臨床参考値を特定することが容易になります。製品Aと製品Bの化合物の種類とそのリスク評価値に基づいて、計算に対応する安全係数（SF，Safety Factor）を使用する3。典型的なセキュリティ係数は10003。
日治療用量（TDD）と同様に、MACを半数致死量（LD 50）で計算する際には、図1に示すように、生産容器内の現在の製品（製品A）と交換する製品（製品B）が具体的にどの製品であるかを知っておく必要がある。次に、製品AのLD 50基準値を用いて「非有意作用量限界値（NOEL、No Observed Effect Limit）」を算出した。最後に得られたNOEL値を用いてMACを計算した。NOEL方程式における分母値2000は参考文献参照の経験定数であることに注意してください3。
MACを製品制限値に変換する
清掃設備を実際に使用するにはMAC値だけでは十分ではない。MAC値を決定した後、この値を実際の製品制限値（単位はppm）に変換する必要があります。製品制限値はMAC値のサンプリング方法を考慮しなければならない。
2つの一般的なサンプリング方法は以下の通りである
1.容器内部からサンプルを拭き取る
2.リンス水サンプルの収集
サンプリング時に容器内の特定の領域を拭き取る場合は、MAC値を用いて目標値を計算することができる（有効表面積全体にわたってAPI沈殿が均一で同質であると仮定する）。
サンプリング時に容器の最終洗浄液を収集する場合は、最終洗浄量に応じてMAC値を濃度値（mg/L）に変換することができる。
製品制限値をTOC制限値に変換
特別属性製品の制限値は、特別属性以外のTOC方法に直接使用することはできません。サンプリング方法に基づいて、製品化学式における炭素の相対質量パーセントを乗算したTOC制限値に特別属性製品制限値を変換することができる。
以前に特定属性方法の制限値が計算されている場合は、製品化学式中の炭素率を用いて、特定属性洗浄検証方法（例えばHPLC、すなわち高効率液体クロマトグラフィー）を非特定属性方法（例えばTOC）に換算することができる。例えば、HPLCのAPI制限値が10 ppm、炭素率が50%の場合、TOC制限値は5 ppmである。
1日治療用量（TDD）の使用例
例では、製品Aはエピネフリン（Epinephrine）であり、製品Bはジプシー・クリプトン（すなわち安定、Diazepam）である。それらの臨床参考値は以下の通りである2：
例における最小製品ロット（MBS）、安全係数、平均患者体重（kg）などの情報は以下の通りである2：
上述の情報に基づいて、アドレナリンの地西−クリプトン中のMAC値（MACA in B、すなわちAのB中のMAC値）を算出した。
サンプリング方法に基づいてMAC値を製品制限値に変換する必要もあります。例で用いたサンプリング方法は、容器内部を1 dm拭く2を選択します。容器のフルスケールで計算すると、容器内の有効表面積は総表面積の80%を占めている。
TOCボトルの容量は40 mLであることが知られている。サンプリング方法は拭き取りであり、綿棒はボトルの中に折れてしまうため、アドレナリンの最終製品制限濃度は以下の通りである：
製品の制限値を決定した後、アドレナリン化学式C9H13いいえ3における炭素率を用いてTOC限界値を算出する。
上記の例では、正確な臨床基準値を用いてジプシー・クリプトン中のアドレナリンMAC値を1.46 mg/dmと算出した2。TOC方法で洗浄検証を行った場合、MAC値とサンプリング方法に基づいて、地西-クリプトン中のアドレナリンTOC限界値は21.5 ppmであった。
結論
FDAの最新実践ガイドラインによると、洗浄検証を行う際に、ライフサイクル法を最適な方法とする必要があります。ライフサイクル法では、クリーン検証プロセスの設計、資格認定、確認を継続的に監視し更新することが求められている。洗浄検証プロセスの有効性を評価するための分析方法を選択する際には、特定の単一活性医薬成分（API）に対する特異的な方法はFDAが推奨する最良の方法ではなく、特異的な方法は他の未定量汚染物質の濃度変化を検出できないため、注意してください。
TOCなどの非特異的な方法では、洗浄プロセス中のすべての汚染物質を特定の活性医薬成分ではなく測定することができるので、最適な方法です。例えば、分解物、添加剤、残留洗浄剤などの汚染物はHPLCなどの専門的な方法では検出できないが、TOCなどの非専門的な方法で検出される。
本応用文献によると、正しい臨床参考値を用いてクリーン検証プロセスのTOC許容標準限界値を容易に算出し、証明することができる。本応用文献及び米国FDAのクリーン検証最良方法ガイドラインは、現在業界で広くTOC分析を用いてクリーン検証を行っている多くの原因を列挙している。
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参考文献
1. “産業向けガイダンス。プロセス検証：一般原則そして実践。米国FDA医薬品品質/製造標準（CGMP）、fda.gov、
訪問時期：2017年9月10日
2.「DSSTox（FDAMDD）FDA最大（推奨）毎日投与量データベース 「Pub Chem BioAssay Database, Record for AID」1195, ncbi.nlm.nih.gov,
訪問時期：2017年9月10日
3. 「医薬品におけるクリーニング検証の側面に関するガイダンス」原料植物。APIC Publications, APIC.cefic.org,
訪問時期：2017年9月10日