社交障害は人間の神経精神疾患との関連度である非常に高いの行動障害があります。現在の研究では、前頭葉皮質、基底外側杏仁核、伏隔核、脳腹側被覆区、外側手綱核（The lateral habenula、LHb）など、多くの核団と神経ループが社交行為と関連していることが明らかになった。LHbは脳の「逆賞中心」として、エッジ前脳と基底神経節からの入力を受け、主に中脳モノアミンエネルギー神経制御システムを標的とする。その特殊な解剖位置のため、LHbは「中枢」の役割を果たし、奨励、感覚と経験に基づく情報を統合し、各種の動機、認知と運動過程を調節し、それによって多種の神経精神疾患の発生と発展に参与する。近年、研究者はLHbが社交行為において重要な役割を果たしていることを発見した。しかし、LHbが社交快感欠乏症などの社交行為を制御する分子と細胞のメカニズムはまだ明確ではなく、これは社交快感欠乏症の病理メカニズムを理解し、特定の治療目標を通じて現在の進展を有効な臨床治療に転化する主要な障害である。

2023年7月3日、蘇州大学神経科学研究所の徐興順教授チームは蘇州大学薬学部の王光輝教授チームと協力した最新成果を「Tet 2 acts in the lateral habenula to regulate social preference in mice」と題して国際定期刊行物Cell Reportsにオンラインで発表した。

論文のオンラインスクリーンショット

これまで、外部環境ストレスが遺伝子の見かけ上の遺伝的修飾を通じて個体の行動に影響を与えることができることが明らかになってきた。最新の研究により、ヒドロキシメチル化は重要な脱メチル化形式であり、10−11転位酵素2（Ten−eleven translocation、Tet 2）は重要なヒドロキシメチル化触媒酵素として、DNAヒドロキシメチル化修飾（5 hmC）を調節することにより遺伝子の転写に影響を与えることが明らかになった。蘇州大学の徐興順教授と王光輝教授が率いる科学研究チームはこの科学問題について研究・検討を行った。

研究チームは、マウスのLHbでヒドロキシメチル化触媒酵素Tet 2が高度に発現するとともに、LHbのTet 2発現を選択的に妨害してマウスの社交選好障害を引き起こすことを発見した。全ゲノム5 hmC修飾シーケンシング結果の分析により、Tet 2欠損誘導DhMRs（differential hydroxymethylated regions）注釈の遺伝子はニューロン機能（シナプス発育及び投射）と関係があることが分かった。

図1：社交動物モデルにおけるTet 2欠陥マウスの顕著な社交選好障害

Tet 2欠損がニューロン活動に与える影響を探究するため、同チームはマイクロ化二光子顕微鏡（FHIRM-TPM）を用いて自由行動マウスの生体Ca 2+活動を検出し、Tet 2欠損マウスLHbニューロンカルシウム活動が明らかに増加し、Tet 2欠損増加LHbニューロン活動を示唆した。さらにTet 2が自閉症関連遺伝子Sh 3 rf 2の5 hmC修飾を調節することにより、マウスの社交選好行動を媒介することを証明した。

図2：マイクロ化二光子技術を用いてTet 2欠陥マウスのLHb神経活性異常を明らかにする

本研究はまずTet 2依存性見かけ上遺伝修飾がLHbの電気活動に影響を与え、社交選好行為の制御メカニズムに参与することを提案した、一方、Tet 2またはその下流への標的信号経路は、Tet 2遺伝子ノックアウトマウスの社交選好障害を顕著に改善した。この研究は、社交行為障害に関連する神経精神疾患の治療に新たな標的を発見した。