まえがき

骨髄由来抑制細胞（MDSC の）は病理的に活性化された好中球と単核細胞であり、強い免疫抑制活性を有する。それらは多くの病理条件下での免疫反応調節と関係があり、癌の不良臨床結果と密接に関連している。MDSCSは典型的な好中球と単核細胞との間に重要な違いがあり、最新の研究はMDSCの具体的な機能を形作り、これらの細胞に基づく標的治療、特に癌と自己免疫性疾患におけるMDSCSのゲノムと代謝におけるいくつかの新しい特徴を記述している。前者MDSCSの機能は疾患を悪化させ、後者MDSCSは疾患の重症度を制限することができる。

MDSCSの定義と基本的な特徴

ヒトとマウスには2つの種類のMDSCSがあり、その由来に基づいてそれぞれ粒細胞系と単核細胞系から分類され、すなわち粒細胞/多形核細胞MDSCS（PMN-MDSC）と単核細胞MDSCs（M-MDSC）。また、骨髄間葉性幹細胞の特徴を持つ骨髄系前駆体細胞の小群がヒトで発見され、「早期骨髄間葉性幹細胞」と命名された。この細胞群は強力な免疫抑制機能を持ち、主に髄系前駆細胞と前駆体細胞から構成され、MDSCS総数の5%未満を占めている。

免疫活性化の病理状態はMDSCS出現の共通特徴であり、典型的な骨髄細胞活性化は病原体と組織損傷に対する反応であり、主に危険関連分子パターン（DAMPs の)、病原体関連分子パターン（PAMPs の）とToll様受容体（TLR は)をアクティブにして駆動します。対照的に、病理的活性化は、癌、慢性感染または炎症、および自己免疫性疾患の環境において、髄様成長因子と炎症シグナルの長期存在による髄系細胞への持続的な刺激である。そのような活性化シグナルの例としては、サイトカイン、およびGM−CSF、M−CSF、IL−6、IL−1β、アデノシンシグナル、またはエンドネット（ER）ストレス信号。

近年、凝集素型酸化低密度リポ蛋白質受容体1（LOX1）ヒトPMN−MDSCSの特異的マーカーとなり、腫瘍患者の血液及び腫瘍中のこれらの細胞を同定するために使用される。また、MHC IIの発現を検出することで、M-MDSCSと末梢血単核細胞を区別することができ、また、最近発見された新分子はこれらの細胞群のさらなる記述に役立つ可能性がある。

MDSCSの主な特徴は、T細胞、B細胞、自然破壊（NK）細胞媒介免疫応答。M−MDSCsとPMN−MDSCsは、シグナル伝達と転写活性化因子3（STAT3）発現調節、内質網ストレス誘導、アルギニン酵素1発現、S 100 A 8/A 9発現。

また、特徴は、免疫反応の異なる側面を調節する能力に影響を与える可能性がある。例えば、PMN−MDSCsは活性酸素（ROS)、ペルオキシ亜硝酸塩、アリナーゼ1、プロスタグランジンE 2（PGE2）が免疫抑制を媒介する一方、M-MDSCSは一酸化窒素（いいえ)、免疫抑制サイトカイン（IL-10やTGF-βなど）及び免疫調節分子（例えばPD-L 1)という表現があります。

腫瘍MDSCSの遺伝子転写スペクトル特徴

PMN−MDSCSは好中球と比較して異なる転写スペクトル特徴を有する。具体的には、PMN−MDSCSは細胞周期、マクロファージ、Gタンパク質信号、およびCREB経路に関連する遺伝子の高発現を示す。好中球はCD 40、IL−1、IL−6、TLR及びTNF経路及びリンパ毒素−β受容体信号を介してNF−κB信号に関連する遺伝子の高発現を示した。

M−MDSCSと単核細胞も異なる転写スペクトル特徴を有する。M−MDSCSは、CXCケモカイン受容体1（CXCR1 の）。PMN−MDSCsとM−MDSCsの遺伝子特徴の間には多くの重複があり、好中球と単核細胞の両方に類似の免疫抑制特徴が得られることを示している。

CD 84は腫瘍中のMDSCSのマーカーと同定された。CD 84は原発性腫瘍と脾臓から分離されたPMN−MDSCSで高レベルに発現し、CD 84が高発現したMDSCSはT細胞抑制能と活性酸素生成増加を示した。つまり、MDSCSは炎症促進と免疫抑制経路の発現を特徴とする転写スペクトル。MDSCSと伝統的な単核細胞と好中球を区別することは、MDSCSに対する有効な治療法を設計する上で重要である。

腫瘍MDSCSの代謝特性

代謝再プログラミングは腫瘍のマーカーの一つである。腫瘍細胞はその代謝を再編成して高エネルギー需要を維持し、それによって急速増殖、生存、分化を支持する。腫瘍微小環境における栄養物質と酸素の競争は免疫細胞をその代謝に適応させる。MDSCS選択によるの代謝経路は環境を感知し反応し、その抑制と腫瘍促進機能を維持する。

MDSCSの脂質代謝

現在、MDSCSの脂質代謝が変化し、その分化と機能に重要な役割を果たしていることを示す十分な証拠がある。

ガンダルフ受容体CD 36による媒介脂質の摂取の調節は、酵母分解から脂肪酸酸化への転換に有利である（FAO の）、腫瘍関連MDSCの主なエネルギー源として作用する。CD 36の欠損またはFAO抑制はMDSCSの抑制機能に影響し、腫瘍の成長を遅らせ、化学療法と免疫治療の治療効果を高める。

近年、脂肪酸輸送蛋白2（FATP2 の）はPMN−MDSCS抑制機能の調節因子と考えられている。FATP 2はアラキドン酸の摂取とその後のPGE 2の合成を担当する。FATP 2の抑制はPMN-MDSCSの抑制機能を除去し、腫瘍免疫治療の治療効果を高めた。

MDSCSのグルコース代謝

MDSCSは分化と活性化の過程で酵母分解、ペントースリン酸経路及びトリカルボン酸サイクルの増加を示した。糖化分解経路の調整糖化分解中間生成物であるエノールホスフェート式ピルビン酸の抗酸化活性によりROS媒介アポトーシスが阻止され、それによりMDSCSがアポトーシスから保護され、生存が促進される。

酸素欠乏条件下では、酸素欠乏誘導因子1α（HIF1α）の活性化により、MDSCのリン酸化物化から酵母解への遷移が誘導される。HIF 1αは腫瘍微小環境におけるMDSCS分化と機能の重要な調節因子である。HIF 1αは、CD 45チロシンホスファターゼ活性及びSTAT 3活性の低下に関与する機構により、腫瘍関連マクロファージへのM−MDSCSの分化を促進する。

MDSCSのアミノ酸代謝

MDSCSは、マイクロ環境からアルギニン、トレオニン、システインなどの必須代謝物を除去することによってT細胞機能を調節する。アルギニンは、アルギニン酵素1の上昇により減少することがMDSCSのT細胞抑制機構の1つである。NOS 2によるアルギニン分解代謝はMDSCSのもう一つの重要な抑制機構であり、その放出された過酸素亜硝酸塩はT細胞アポトーシスを誘導し、T細胞の機能と移動を抑制することができる。IDO依存のロイシン代謝は、MDSCSが免疫応答を抑制する別の方法である。MDSCSはIDOを誘導することによって外部環境におけるロイシンのレベルを低下させ、IDOはこの必須アミノ酸をN−ホルミル犬尿素に分解する。

腫瘍におけるMDSCSの標的治療への応用

組織における骨髄間葉性幹細胞の寿命は短いが、慢性炎症部位に募集され続け、これらの部位に永続的な作用をもたらすことができるようになっている。しかし、組織内での寿命が短いため、これらの細胞の組織内での病理活性化状態は逆転しにくい。したがって、有効な治療は、MDSCSの分化を遮断し、影響を受ける組織への移行を抑制することによって、または組織の微環境を制御することによって治療を標的にすることができる。

MDSCSの募集に影響

好中球とPMN−MDSCSの腫瘍への移動は主にケモカイン受容体CXCR 2によって駆動される。遺伝子ノックアウトCXCR 2または小分子CXCR 2阻害剤を用いてPMN-MDSCの腫瘍への募集を遮断することにより、転移性肉腫の予後を改善し、腫瘍中の抗PD-1治療の治療効果を増強することができる。

MDSCSをクリア

MDSCSは短命の細胞であり、血液循環中に置換され放出され続けている。高更新率細胞の枯渇は挑戦かもしれないが、いくつかの方法が鼓舞的な結果を提供している。化学療法薬、例えば5-フルオロウラシル、カルボチン、パクリタキセルまたはジシタビンは、循環中のMDSCSの数を減らし、より強力な抗腫瘍免疫反応を促進することができるが、これらの薬物はMDSCSに特異性がなく、抗腫瘍T細胞を含む急速に増殖するすべての細胞に影響を与える。

より詳細な方法は、ヒト髄系細胞の表面に発現するマーカーである抗体識別CD 33を使用することである。第II期臨床試験では、毒素（オゾガミシン）結合モノクローナル抗CD 33抗体（ゲムツマブ）は、CD 33を発現するMDSCSを良好に除去する効果を示している。

CD 33の識別は、血液悪性腫瘍中のCD 16及びIL−15三特異的殺傷受容体（トライク）。この分子（GTB-3550型）NK細胞発現CD 33及びCD 16を架橋し、ADCC及びNK細胞の細胞毒性及び増殖を誘導する。にもかかわらずGTB-3550型TIGIT媒介NK細胞に対するMDSCの阻害作用を低減できることが証明されているが、ADCC依存MDSCS欠損は別の可能性のある作用機序である可能性がある。

内質網ストレスの活性化はMDSCSの特徴であり、これにより単核細胞と好中球との区別がつく。内質網ストレス経路の活性化誘導MDSC上DR 5（トレイル受容体）の上昇により、この分子を標的とすることでMDSCアポトーシスを迅速に誘導することができる。作動性DR 5抗体DS-8273a1期臨床試験でも試験を行った。この治療は良好な耐性を有し、進行性のない生存期間の増加に関連して、異なるタイプの末期癌患者においてMDSCSの選択的減少を誘導する。

肝X受容体（LXR）はMDSCの生存に顕著な影響を与える。LXR活性化は、リポ蛋白質E（APOE）シグナル伝達により腫瘍マウスMDSCSのアポトーシスを誘導することができ、それによりMDSCの数を著しく減少させる。臨床前腫瘍モデルは2種類のLXRアゴニストに対して良好に反応した：GW 3956およびRGX-104。RGX-104は現在1期の臨床試験を行っており、初歩的な結果によると、この薬はT細胞の活性化を促進し、循環中のPMN-MDSCとM-MDSCの数を効果的に下げることができる。

MDSCSの再プログラム

MDSCを遮断する免疫抑制機能は抗腫瘍免疫応答を高めることができる。初期の研究によると、オールトランス次亜酸（アトラ）マウス及びヒトMDSCSのマクロファージ及び樹状細胞への分化を促進し、PMN−MDSCSを殺す。乳癌の臨床前モデルにおいて、ATRA治療によるMDSCS除去は抗血管形成治療としてVEGFR 2阻害剤の治療効果を高めることができることが証明されている。

FATP 2阻害剤を用いたリポフェルマタマウスの治療は腫瘍の成長を著しく減らすことができる。また、抗CTLA 4抗体治療と相乗効果がある。PGE 2生合成はFATP 2の下流ターゲットと考えられているため、これらの結果はがんにおけるT細胞機能の有効な阻害剤としてのPGE 2の役割と一致している。

最近の研究により、内質網ストレス反応を標的とするPERKパスは、腫瘍関連M−MDSCSを抗腫瘍機能を有する細胞に再プログラムすることができることが明らかになった。臨床前モデルにおいて、PERKの抑制は検査点抑制剤の治療効果を増強した。もう1つの方法はTOLLIPを標的にすることであり、TOLLIPは骨髄細胞で発現するシグナルアダプタ分子であり、PMN-MDSCSに参加して免疫抑制機能を獲得する。TOLLIP遮断剤はまだ研究で試験されていないが、これらの発見はTOLLIPを癌免疫治療の興味深い標的にする。

自己免疫疾患におけるMDSCSの標的治療への応用

初期の研究では、MDSCSはTH 2型免疫反応を抑制することにより喘息と気道炎症に対する保護作用を示し、TH 2型免疫反応は気道炎症の主要な原因の1つである。MDSCSをアレルギー性気道炎症を有するマウスに転移させることにより、疾患の重症度を低下させることができる。また、MDSCSは乾燥症候群と関節炎のマウスモデルにおいても保護作用を示した。

MDSCSも炎症性腸疾患の発生または進行に関連している。結腸炎症のマウスモデルにおいて、グロブリンメチル転移酵素阻害剤の使用は、免疫抑制を誘導するMDSCSが結腸に蓄積することによって疾患の重症度を低下させる。また、mTOR阻害剤と酢酸グラチラマイシン（多発性硬化症の治療に使用することが承認された化合物）MDSCSの抑制機能を増強することによりマウス大腸炎モデルの治療に効果を示した。

展望

新しい証明書MDSCSは多くの病理環境において免疫応答の形成に重要な役割を果たしていることが明らかになった。これらの細胞の重要な遺伝子転写スペクトルと代謝特徴を理解しているが、臨床環境におけるMDSCSの正確なゲノム特徴の同定と分析はまだ確立されていない。主な課題は、PMN−MDSCSが特定の機能的特徴を持つ小さな集団に細分化できるか、または古典的な好中球とは異なる離散的な単一集団を表すかどうかを決定することである。M-MDSCSも同様です。

最後に、課題は、MDSCSをどのように最適に選択するかです。今後数年間、私たちは強力な努力を通じて、これらの細胞が異なる病気環境を改善できるかどうかを標的にした臨床結果を見ることができるかもしれません。

参考文献：

1.

Mあなたloid-derived suppressor cells in the age of increasing myeloid cell diversity ロイド派生抑制細胞の多様性の増加時代Nat Rev Immunol の. 2021 2月1日;1-14.