中国薬局方2020版安定性試験ガイドラインの意見募集稿

9001原料薬物と製剤の安定性試験のガイドライン

(赤色寸法表示が削除されます，青の寸法表示の新規作成)

一、原料薬物

原料薬は以下の試験を行う。

（一）影響因子試験

この試験は加速試験よりも激しい条件で行われた。その目的は薬物の固有安定性を検討し、その安定性に影響する要素と可能な分解経路と分解産物を理解し、製剤の生産技術、包装、貯蔵条件と分解産物の分析方法の確立に科学的根拠を提供することである。供試品は1ロットの原料薬物を用いて行い、供試品を適切な開口容器（例えば計量瓶または培養皿）に置き、≦5 mm厚の薄層に広げ、原料薬物を≦10 mm厚の薄層に広げ、以下の試験を行った。試験結果に分解産物に明らかな変化があることを発見した場合、その潜在的な危害性を考慮し、必要に応じて分解産物の定性または定量分析を行うべきである。

（1）高温試験品の開口部に適切な清浄容器を設置し、60℃の温度で10日間放置し、5日目と10日目にサンプリングし、安定性重点考察項目に基づいて検査を行った。供試品の含有量が規定限度未満であれば、40℃条件下で同法により試験を行った。もし60℃：明らかな変化がなく、40℃試験を行わない。

（2）高湿試験供試品開口部定湿密閉容器において、25℃でそれぞれ相対湿度90%±5%の条件下で10日間放置し、5日目と10日目にサンプリングし、安定性重点考察項目の要求に基づいて検査し、同時に試験前後の供試品の重量を正確に秤量し、供試品の吸湿潮解性能を考察する。吸湿増重が5%以上であれば、相対湿度75%±5%の条件下で、同法で試験を行う。吸湿増重が5%以下で、その他の考察項目が要求に合致している場合、この試験は行わない。恒湿条件は乾燥器の下部などの密閉容器に飽和塩溶液を置くことができ、異なる相対湿度の要求に応じて、NaCl飽和溶液（相対湿度75%±1%、15.5〜60℃）、KNO 3飽和溶液（相対湿度92.5%、25℃）を選択することができる。

（3）強い光照射試験供試品の開口部を蛍光灯のついた光照射ボックスまたはその他の適切な光照射装置内で、光源は、D 65／ID 65発光標準に類似した出力を有する任意の光源を選択することができ、または冷白色蛍光ランプと近紫外ランプの下に同時に暴露し、照度4500 Lx±500 Lxの条件下で10日間放置し、5日目と10日目にサンプリングし、安定性重点考察項目に基づいて検査を行い、特に供試品の外観変化に注意しなければならない。

照明装置については、定型設備「調光可能な照明ボックス」を採用することを提案し、また、光キャビネットを使用して、ボックスに設置することもできる蛍光灯の数対応する光源所定の照度にする。箱の中の供試品台の高さは調節でき、箱の上に吸引機を設置して発生する可能性のある熱を排除し、箱の上に照度計を備えて、いつでも箱の中の照度を監視することができて、光照射箱は自然光の妨害を受けないべきで、そして照度を一定に維持して、同時にほこりが人の光照射箱の中に入ることを防止します。

また、薬物の性質に応じて必要な場合に試験を設計することができる：原薬が溶液または懸濁液状態にある場合、または広いpH値範囲でpH値を検討する酸素及びその他の条件考察すべきである.薬物安定性への影響、分解産物の分析方法を研究する。革新的な薬物は分解産物の性質に対して必要な分析を行う。冷凍保存された原料薬物は、複数回の繰り返し凍結融解条件下での製品品質の変化状況を検証しなければならない。加速または長期放置条件下でいくつかの分解産物が形成されていないことが証明されているので、専門的な検査を行う必要はありません。

（二）加速試験

この試験は加速条件下で行われた。その目的は薬物の化学または物理的変化を加速させ、薬物の安定性を検討し、製剤の設計、包装、輸送、保存に必要な資料を提供することである。供試品は3ロットを要求し、市販包装に従って、温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件下で6ヶ月放置する。使用する設備は温度±2℃、相対湿度±5%を制御することができ、そして真実な温度と湿度を監視測定することができる。試験期間の第1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月の月末にそれぞれ1回サンプリングし、安定性重点に基づいて項目の検査を考察した。上記条件下で、6ヶ月以内に供試品が測定されて制定された品質基準に合致しない場合、中間条件下、すなわち温度30℃±2℃、相対湿度65%±5%の場合（Na 2 CrO 4飽和溶液、30℃、相対湿度64.8%）に加速試験を行うべきである、時間は少なくとも12ヶ月、すべての考察項目を含むべきで、検出は少なくとも初期と最終の4つの時点（例えば0、6、9、12月）を含むべきである。加速試験は、水切り式電熱恒温培養箱（20〜60℃）を使用することを提案する。箱内に一定の相対湿度飽和塩溶液を有する乾燥器を設置し、設備は必要な温度を制御することができ、しかも設備内の各部分の温度は均一であり、長期使用に適しているべきである。恒湿恒温タンクまたはその他の適切な設備を採用することもできる。

温度に特に敏感な薬物は、冷蔵庫（4〜8℃）でしか保存できないことが予想され、この薬物の加速試験は、温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件下で行い、時間は6ヶ月である。

冷凍貯蔵しようとする薬物に対して、サンプルのバッチを温度（例えば：5℃±3℃或いは25℃±2℃）で適切な時間放置して試験を行い、短期的にラベル貯蔵条件（例えば輸送或いは運搬時）から逸脱した薬物に対する影響を理解する。

（三）長期試験

長期試験は薬物の実際の貯蔵条件に近い下で行われ、その目的は薬物の有効期限を制定するために根拠を提供することである。供試品3ロット、市販包装、温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件下で12ヶ月放置、または温度30℃±2℃、相対湿度65%±5%の条件下で12ヶ月放置、これは我が国南方と北方の気候の差異から考慮したものであり、上述の2種類の条件下でどちらを選択するかは研究者によって決定された。3ヶ月ごとにサンプリングし、それぞれ0ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月にサンプリングし、安定性重点考察項目に基づいて検査を行った。12ヶ月以降も引き続き考察し、それぞれ18ヶ月、24ヶ月、36ヶ月にサンプリングして検査を行う必要がある。結果を0カ月と比較して、薬物の有効期間を決定した。実験データの分散性のため、一般的には95%信頼性に基づいて統計分析を行い、合理的な有効期間を得るべきである。3ロットの統計分析結果の差が小さい場合は、その平均値を有効期間とし、差が大きい場合は短いものを有効期間とする。データによると、測定結果の変化が小さく、薬物が安定していることを示している場合、統計分析は行わない。

温度に特に敏感な薬物は、長期試験は温度6℃±2℃の条件下で12ヶ月放置することができ、上述の時間要求に基づいて検査を行い、12ヶ月以降も規定に従って考察を続け、低温保存条件下での有効期間を制定する必要がある。

凍結貯蔵しようとする薬物について、長期試験は温度−20℃±5℃の条件下で少なくとも12ヶ月放置することができる。

長期試験に用いた温度は25℃±2℃、相対湿度は60%±10%、あるいは温度30℃±2℃、相対湿度65%±5%であり、気候帯に基づいて制定された。気候帯は下表を参照。

二、薬物製剤

薬物製剤の安定性研究は、まず原料薬物の安定性に関する資料を調べ、特に温度、湿度、光線が原料薬物の安定性に与える影響を理解し、そして処方スクリーニングと技術設計過程において、主薬と添加剤の性質に基づいて、原料薬物の試験方法を参考にして、影響要素試験、加速試験と長期試験を行う、一定の条件を満たすために括弧法と行列法を用いて試験案を簡略化することができる。

（一）影響因子試験

薬物製剤がこの試験を行う目的は、製剤処方の合理性と生産プロセス及び包装条件を考察することである。供試品は1ロットで行い、供試品、例えば錠剤、カプセル剤、注射剤（注射用無菌粉末、例えばシリン瓶、瓶の蓋を開けてはいけなくて、厳封の完全性を維持する）を、外装を除去して、適切な開口容器の中に置いて、顆温試験、高湿度試験と強光照射試験を行い、試験条件、方法、サンプリング時間は原薬と同じで、重点考察項目は付表を参照。

冷凍保存が必要な中間生成物または医薬製剤については、複数回の繰り返し凍結融解条件下での製品品質の変化を検証しなければならない。

（二）加速試験

この試験は加速条件下で行い、その目的は薬物製剤の化学または物理変化を加速させることによって、薬物製剤の安定性を検討し、処方設計、技術改善、品質研究、包装改善、輸送、保存に必要な資料を提供することである。供試品は3ロットを要求し、市販包装に従って、温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%の条件下で6ヶ月放置する。使用する設備は温度±2℃、相対湿度±5%を制御することができ、そして真実な温度と湿度を監視測定することができる。試験期間の第1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月の月末にそれぞれ1回サンプリングし、安定性重点に基づいて項目の検査を考察した。上記条件下で、6ヶ月以内に供試品が測定されて制定された品質基準に合致しない場合、中間条件下、すなわち温度30℃±2℃、相対湿度65%±5%の場合に加速試験を行い、時間は少なくとも12ヶ月、すべての考察項目を含むべきで、少なくとも初期と最終を含む4つの時点（例えば0、6、9、12月）を検査する。

溶液剤、懸濁剤、乳剤、注射液などの水性媒体を含む製剤は、相対湿度を要求しなくてもよい。試験に用いた設備は原料薬物と同じである。

温度に特に敏感な薬物製剤は、冷蔵庫（4〜8℃）内でしか保存使用できないことが予想され、このような薬物製剤の加速試験は、温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件下で6ヶ月間行うことができる。

冷凍貯蔵しようとする製剤に対して、サンプルのバッチを温度（例えば：5℃±3℃または25℃±2℃）で適切な時間放置して試験を行い、短期的にラベル貯蔵条件から逸脱した（例えば輸送または運搬時）製剤への影響を理解する。

乳剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ペースト、ゲル剤、眼用ペースト、坐剤、エアゾール剤、発泡シート及び発泡粒子は直接温度30℃±2℃、相対湿度65%±5%の条件を用いて試験を行うことが好ましく、その他の要求は上記と同じである。

半透過性容器に包装された医薬製剤、例えば低密度ポリエチレンから製造された輸液袋、プラスチックアンプル、眼用製剤容器などについては、温度40℃±2℃、相対湿度25%±5%の条件（CH 3 COOK・1.5 H 2 O飽和溶液を使用可能）で試験を行うべきである。

（三）長期試験

長期試験は薬品の実際の貯蔵条件に近い下で行われ、その目的は薬品の有効期限を制定するために根拠を提供することである。供試品3ロット、市販包装、温度25℃±2℃、相対湿度60%±10%の条件下で12ヶ月放置、または温度30℃±2℃、相対湿度65%±5%の条件下で12ヶ月放置、これは我が国南方と北方の気候の差異から考慮したものであり、上述の2種類の条件下でどちらを選択するかは研究者によって決定された。3カ月ごとにサンプリングし、それぞれ0カ月、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月でサンプリングし、安定性重点考察項目に基づいて検査を行った。12ヶ月以降も引き続き考察し、それぞれ18ヶ月、24ヶ月、36ヶ月にサンプリングして検査を行う必要がある。結果を0カ月と比較して薬の有効期間を決定した。実測データの分散性のため、一般的には95%信頼性に基づいて統計分析を行い、合理的な有効期間を得るべきである。3ロットの統計分析結果の差が小さい場合は、その平均値を有効期限とする。

差が大きい場合は、その短いものを有効期間とする。データは安定した薬品であり、統計分析は行わないことを示している。

温度に特に敏感な薬品は、長期試験は温度6℃±2℃の条件下で12ヶ月放置することができ、上述の時間要求に基づいて検査を行い、12ヶ月以降も規定に従って考察を続け、低温保存条件下での有効期間を制定する必要がある。

冷凍貯蔵する予定の製剤について、長期試験は温度-20℃±5℃の条件下で少なくとも12ヶ月放置することができ、棚期は長期試験放置条件下の実際の時間のデータに基づいて決めるべきである。

半透過性容器に包装された薬物製剤については、温度25℃±2℃、相対湿度40%±5%、または30℃±2℃、相対湿度35%±5%の条件で試験を行うべきであり、上記2つの条件のどちらを選択するかは研究者によって決定される。

生物製品については、輸送ルート、交通機関、距離、時間、条件（温度、湿度、振動状況など）、製品包装（外装、内装など）、製品の配置と温度監視状況（モニタの数、位置など）などが製品品質に与える影響を十分に考慮しなければならない。

また、一部の医薬製剤は、使用時の調製と使用中の安定性を検討しなければならない。例えば、配合または希釈後の使用、特殊な環境（例えば高原低圧、海洋高塩霧などの環境）で使用される製剤に対応した安定性研究を展開するとともに、薬物の配合安定性に対応して研究を行い、明細書/ラベル上の配合、貯蔵条件、配合または希釈後の使用期限に根拠を提供する。