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Hangzhou Borealis Chemical Technology Co., Ltd
マイクロリアクターアレイをモジュール化して構築したアセトフェノンα−臭化高フラックス増幅及びプロセスデジタル双晶
日付：2025-11-18読み：1
合成有機化学へのマイクロリアクター技術の応用がますます普及するにつれて、その多くの優位性が次第に明らかになり、例えば、より速い混合速度、より効率的な熱伝達及び危険中間体に対する低持液量など、より良い収率と選択性を提供することができる。これにより、マイクロ反応器は高活性中間体の処理、熱暴走反応の容易さ、高温ナノ粒子の合成などの面で明らかな優位性を示した。しかし、連続流化学は伝統的な間欠釜式技術に比べて顕著な優位性があるにもかかわらず、多くの有機化学者は日常実験で伝統的な実験室設備を使用することに慣れている。そこで、本研究は一般的な有機反応−アセトフェノンのα−臭化反応を、伝統的な間欠釜式反応プロセスから連続流プロセスに変換することを目的とする。この転換は、連続流の基礎となる有機反応の知識体系の拡張に役立つだけでなく、特に高価な基質を使用したり、生成物の純度と収率に高い要求がある場合に重要な意義を持つ、実験室と小型工業用途に高収率または高純度の合成方法を提供することができる。
実験案の概要
本研究は商業マイクロリアクタープラットフォームを用いて実験を行い、ケトン基質と臭素試薬を含む2種類の貯蔵溶液を設計し、毒性と腐食性臭素蒸気の蒸発を避けるために1、4-ジオキサンを溶媒として選択した。単変数パラメータスクリーニング実験により、3つの試験パラメータ（温度、臭素と基質のモル比と反応時間）が基質転化率に与える影響範囲を決定した。標準D-アルゴリズムを用いて60個のデータ点を含む最適化実験を設計し、すべてのパラメータのキュービック応答を仮定し、FutureChemistryのFlowScreen計器を通じて自動的に実験準備と展開を行い、GCを用いてすべてのサンプルを分析し、FlowFitソフトウェアを用いてデータの処理と反応モデルのフィッティングを行った。自己触媒挙動を抑制するために、備蓄溶液Aに0.5当量の臭化水素酸（酢酸溶液）を添加し、再現可能な実験結果を実現した。同時に、クエンチング方法を設計し、2−メトキシプロピレンをクエンチング剤として用いて良好な反応時間制御を得た。
研究内容はアセトフェノンのα−臭化反応が有機化学において重要性を持ち、単α−置換ケトンと多種の複素環化合物の合成に便利なルートを提供することができる。本研究では、この反応を既知の間欠プロセスから連続流プロセスへの変換に成功させ、D-最適化と後続の増幅検証により、99%の収率を実現した。具体的な研究内容：
1）マイクロリアクターシステムを設計し、ケトン基質と臭素試薬の2種類の反応溶液を含み、適切な溶媒を選択した、
2）単変数パラメータのスクリーニング実験、温度、臭素と基質のモル比と反応時間のパラメータ範囲を確定した、
3）多変数分析と最適化実験、D−アルゴリズムを用いて最適化実験を設計し、反応条件を確定する、
4）反応の再現性と制御性を高めるために、自己触媒挙動を抑制し、クエンチ方法を設計する、
5）スケール合成を調製し、スケールの大きいマイクロリアクターシステムにおいて反応条件を検証し、目的化合物を合成する。
1、反応条件の決定
D-実験設計とデータ分析を最適化し、アセトフェノンα-臭化反応の反応条件は温度20°C、臭素と基質のモル比1.5：1、反応時間60 sであることを確定した。この条件下で、反応選択性は良い、副製品は検出されず、単臭素化生成物の生産率は99%に達し、時空生産率は0.26 kg/m³/sに達し、文献の中間休釜式技術の0.24 kg/m³/sと相当し、実験室と小型工業応用の高生産率と高純度に対する要求を満たす。
実験反応モデルの最適化
2.自己触媒挙動抑制
研究により、アセトフェノンα−臭化反応は自己触媒特性を有し、すなわち反応により生成される臭化水素酸は反応プロセスを加速させることが分かった。反応溶液Aに0.5当量の臭化水素酸（酢酸溶液）を添加することにより、反応開始から触媒条件を導入し、効果的に自己触媒行為を解消し、実験結果の再現性を著しく向上させ、最適化実験の順調な進行と正確な結果の獲得に保障を提供した。
3.焼入れ方法の有効性
クエンチャーとして2−メトキシプロピレンを用いたクエンチャー方法を設計し、検証し、過剰な臭素を有効に消費でき、主反応結果に影響を与えない。この方法は急冷反応速度が速く、主反応を妨害せず、分析に影響がないなどの要求を満たし、反応時間の正確な制御を実現し、反応転化率と産物収率を正確に測定するために信頼できる手段を提供し、反応動力学の深く研究し、反応条件を最適化するのに役立つ。
4.製造スケール合成の実行可能性
より大規模なマイクロリアクターシステムにおいて最適化後の反応条件を検証し、1.07 gの単臭素化生成物の合成に成功し、反応選択性は98%を超えた。この連続流技術が実験室の小規模から製造規模に順調に拡大でき、最適化から実際の生産への有効な転化を実現し、工業応用のために基礎を打ち立て、同時に合成化学におけるマイクロ反応器技術の実際の応用潜在力と優位性を示した。
5.連続流技術の優位性
連続流マイクロ反応器技術は、従来のバッチ釜プロセスと比較して、アセトフェノンα−臭化反応に顕著な優位性を示した。その連続流動反応モードは、反応の安全性を高めるだけでなく、特に有毒性と腐食性臭素の処理に対してより安全で信頼性が高い、また反応過程の自動化と正確な制御を実現し、人為的な操作誤差を減少し、実験結果の繰り返し性と安定性を高めた、同時に、反応時間を著しく減少させ、反応効率を高め、生産コストと資源の浪費を下げ、時空生産率の向上に有力な支持を提供し、現代化学合成の高効率、安全、環境保護と経済に対する要求により合致した。
6.プロセス増幅潜在力
研究により、反応物濃度をさらに増加させたり、より効率的な触媒を開発したりすることにより、より強化されたプロセスを実現し、時空生産率と生産効率をさらに高め、生産コストを下げ、より大規模な工業生産におけるこの連続流プロセスの応用潜在力を拡大し、微細化学品と薬物合成などの分野により競争力のある生産技術を提供することが期待されている。
発表ジャーナル：Journal of Flow Chemistry
作者：René Becker, Sebastiaan (Bas) A.M.W. van den Broek, Pieter J. Nieuwland, Kaspar Koch と Floris P.J.T. Rutjes